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Alzheimer : quand la mémoire disparaît

PET scan_AlzheimerEn France, elle affecte 860 000 personnes. Près de 165 000 nouveaux cas sont dépistés chaque année. De quoi s’agit-il exactement ? Où en sont les recherches ? Comment entourer les patients ? Le point sur cette pathologie du cerveau qui ne cesse de gagner du terrain dans les pays développés…

logo-fa« Quand je vais en consultation, le docteur parle à mon épouse. Moi, je ne suis plus qu’un tas de mots neurologiques qui ne veulent rien dire ! ». Témoignage fort à l’association France Alzheimer qui rappelle combien il est regrettable de prendre les patients pour de simples cas médicaux, et qu’au contraire, il est primordial de se préoccuper des aspects psychologiques liés à la maladie. Pour ensemble mieux la comprendre, mieux la combattre…

En France, en 2020, une personne de plus de 65 ans sur quatre sera atteinte ! On estime que la maladie d’Alzheimer pourrait alors concerner près de 1,3 million de personnes… 

La mémoire (1938) René MagritteTout a commencé au début du XXe siècle, époque à laquelle les techniques d’observation médicale commencent à se perfectionner et les médecins à s’intéresser particulièrement au cerveau. En 1906, l’un d’entre eux, Alois Alzheimer, psychiatre allemand, examine au microscope à l’aide de nouvelles colorations à l’aniline et d’imprégnations argentiques le cerveau d’une femme de 51 ans, décédée après une perte de ses fonctions intellectuelles.

Quelles causes !

StadesTau-R650Il existe des facteurs de risque liés à l’environnement et des prédispositions génétiques. En effet, le caractère héréditaire pointe le bout de son nez lorsqu’un gène particulier porté par un chromosome est muté et non normal. Dans l’apparition de la maladie d’Alzheimer, on a déjà dénombré cinq chromosomes portant de tels gènes. Sur le chromosome 1, des mutations du gène de synthèse de la préséniline 2 ou PS2 (la PS intervient dans le métabolisme de l’APP) sont responsables de l’apparition de la maladie entre 45 et 85 ans.

Même chose pour la PS1 dont le gène se situe sur le chromosome 14 et dont la mutation peut exceptionnellement conduire à un Alzheimer précoce, dés 25-30 ans. Enfin, une mutation du gène de synthèse de l’APP sur le chromosome 21 est liée à l’arrivée de la maladie vers 45-60 ans. D’ailleurs, une trisomie 21 s’accompagne de lésions cérébrales identiques à celles d’Alzheimer. Une mutation des gènes cités sur les chromosomes 1, 14 et 21 entraîne une hérédité certaine de la maladie dans laquelle on parle d’Alzheimer familiale (cas rares).

D’autres gènes mutés pourraient simplement ‘favoriser’ le développement de la pathologie : sur le chromosome 19, celui de la synthèse de l’apolipoprotéine E (apo E) qui transporte le cholestérol vers le cerveau, et sur le 12, le gène de la LRP (Low Density Lipoprotein-Receptor Related Protein), molécule fixée sur la paroi des cellules qui captent l’apo E dans le cerveau.

La persistance de la mémoire (1931) - Salvador Dali

D’autres facteurs aggravants ont été identifiés : l’âge bien sûr, les traumatismes crâniens, les antécédents d’accidents vasculaires cérébraux, une forte consommation de tabac et peut-être un faible niveau d’éducation, l’ingestion alimentaire chronique d’aluminium… La consommation modérée de vin, la prise d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (contre les rhumatismes) et de traitements hormono-substitutifs de la ménopause semblent au contraire réduire les risques.

Au cœur des neurones

Alois Alzheimer

Alois Alzheimer

Que voit-il ? D’étranges amas de fibrilles dans les neurones (dégénérescence neurofibrillaire ou DNF) et en dehors, des lésions déjà décrites dans la démence sénile, les plaques séniles… Il a sous les yeux les deux caractéristiques biologiques de cette maladie neurodégénérative qui portera son nom.

100 ans plus tard, nous en savons bien davantage. Les DNF sont l’expression de l’accumulation de neurofilaments anormaux. Principalement constitués d’une protéine appelée Tau, leur rôle en situation normale est de se fixer à la tubuline, protéine des microtubules (éléments du ‘squelette’ de la cellule qui lui permettent de croître et fonctionner correctement).

Un soupçon de biochimie pour comprendre le problème : Tau, comme beaucoup d’autres molécules dans l’organisme, subit un phénomène dit de phosphorylation (ajout de 2 à 3 groupes phosphate) par des enzymes. Lorsque celui-ci s’amplifie (5 à 9 phosphates), les neurofilaments des neurones prennent une forme anormale et engendrent les DNF caractéristiques de la maladie d’Alzheimer.

TauProtein

Les plaques séniles, quant à elles, sont liées à la présence en excès d’une protéine β-amyloïde ou peptide Aβ. Elle provient du ‘découpage’ d’une énorme protéine appelée APP (Amyloid precursor protein) par une enzyme, la β secrétase. Au fait, qu’est-ce qu’une protéine ? Ni plus ni moins qu’une chaîne de plusieurs acides aminés.

Ainsi, le peptide comporte 40 à 42 acides aminés, et c’est lui qui, en formant des dépôts enveloppés de prolongements nerveux, constitue les plaques séniles caractéristiques d’Alzheimer ! Celles-ci attirent des cellules du système immunitaire (microgliales et astrocytes) qui identifient les neurones associés comme des éléments à supprimer… Résultat ? Le cerveau ‘fond’, les circonvolutions s’atrophient et les sillons s’élargissent.

Les 4 A

« J’ai l’impression par moments que mon cerveau doit être un puzzle. Il est souvent dans le désordre ; j’arrive à le reconstituer, mais il me manque quelques pièces » raconte Claude Couturier, elle-même malade, dans ‘Puzzle Journal d’une Alzheimer’. En effet, lorsque les neurones disparaissent, les symptômes eux apparaissent. En attaquant par le cortex, Alzheimer s’en prend d’abord à la mémoire dite à court terme… Certes, la maladie épargne pendant longtemps la précieuse mémoire procédurale, mais en altérant le cortex, elle frappe fort ! Centre de la mémoire impliqué dans le raisonnement et le langage, cette région du cerveau joue un rôle très important dans notre vie quotidienne…

Les patients étant diagnostiqués de plus en plus tôt de nos jours, la maladie affecte aussi leur état moral. Incompris, conscients du problème, certains se replient sur eux-mêmes et perdent confiance en eux. « Personne ne peut se mettre à notre place : accepter de se savoir condamné à perdre petit à petit toutes ses facultés, les voir disparaître chaque jour comme des morceaux de notre vie… » explique Claude Couturier.

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Pourtant, ce diagnostic précoce est une très bonne chose puisqu’il permet au patient d’être acteur de sa thérapie et de conserver un maximum d’autonomie. La rééducation, le fait de conserver ses activités, de stimuler ses capacités intellectuelles permet assurément de freiner l’évolution de cette ‘maladie des 4 A’ : amnésie (perte de mémoire), aphasie (troubles du langage), apraxie (difficultés à réaliser des gestes) et agnosie (perte de reconnaissance des objets).

Un enjeu majeur

Et même si l’épreuve est difficile pour l’entourage, chacun doit rester positif. Etre à l’écoute de l’autre, voilà l’impératif selon l’intéressée : « parmi les personnes qui s’occupent des malades de leur famille, 2 sur 10 meurent d’épuisement physique ou moral avant le malade. Alors, comme il n’est pas question que mes enfants ou mon mari meurent à cause de moi, j’ai essayé d’en parler. Mais avec les enfants, c’est difficile : ‘Mais non, maman, tu ne seras jamais comme ça !’ je ne peux pas les obliger à voir la vérité en face : elle risque de leur faire trop mal ».

Livre France AlzheimerA plus grande échelle, la maladie est un véritable fléau, un problème de santé publique auquel thérapeutes et personnels soignants doivent faire front. D’autant plus que l’avenir ne s’annonce pas rose ! Le phénomène de vieillissement de la population en Europe et aux Etats-Unis laisse présager une augmentation des cas. Problème de taille, le dépistage. Nous sommes en situation de sous-diagnostic puisque seulement un malade sur deux est identifié !

Pourquoi ? Refus de prendre au sérieux des troubles de la mémoire qui pourraient être un signe, de se confronter à une réalité douloureuse… D’autant plus qu’il n’existe aucun test sanguin (hormis dans les très rares cas d’Alzheimer héréditaire familial). Aujourd’hui, l’espoir réside dans un futur test urinaire d’isoprostane, marqueur du stress oxydatif des lipides détecté chez des patients souffrant de troubles cognitifs légers comme ceux observés au début de la maladie d’Alzheimer.

Vers un vaccin ?

Côté traitements, malgré l’essor des recherches grâce aux autopsies post-mortem, aux modèles cellulaires et aux souris transgéniques qui permettent de ‘mimer’ les effets de la maladie, les médecins n’ont toujours pas de médicaments miracles. Pour le moment, on se concentre sur la perte des neurones cholinergiques (à acétylcholine, un neurotransmetteur assurant le transfert du message nerveux et les processus de mémorisation).

Institut Pasteur - Logo       inserm.fr

L’une des stratégies thérapeutiques consiste donc à inhiber l’action de l’enzyme acétylcholinestérase qui dégrade l’acétylcholine afin de limiter son déficit. Avec ces anticholinestérasiques (tacrine Cognex®, donepezil Aricept®, rivastigmine Exelon®, galantamine Reminyl®), on parvient à ralentir l’évolution de la maladie… La mémantine (Ebixa®) est préconisée à un stade sévère, elle agit sur les neurones glutamatergiques (à glutamate). Le vaccin serait un outil fabuleux pour vaincre la maladie !

Si on ne l’a toujours pas, une tentative a fait parler d’elle… Il s’agit du vaccin AN-1792. Mis au point par Dale Schenk, chercheur à Elan Pharmaceuticals,testé dés 1999 sur les souris transgéniques, il avait donné des résultats encourageants. Son rôle ? Stimuler le système immunitaire pour qu’il produise des anticorps destinés à éliminer le peptide β-amyloïde.

En laboratoire, sur des souris, il détruisait les plaques séniles et les animaux commençaient à retrouver des aptitudes d’apprentissage perdues au moment de l’apparition des plaques. Les essais cliniques ont commencé en 2001 en France, en Europe et aux Etats-Unis, mais se sont soldés par un échec car plusieurs cas d’encéphalites ont été signalés. Cela n’a pas arrêté les chercheurs qui ont repris la course de plus belle. De nouveaux essais seront sans doute lancés dans les très prochaines années… L’espoir est là !

Article publié dans le magazine Questions Réponses

Neurone

La mémoire

Il en existe plusieurs types : sensorielle – auditive, tactile et visuelle – qui permet d’identifier immédiatement une information ; à court terme (cortex préfrontal) sollicitée à chaque instant pour retenir brièvement une information, et à long terme… Gardienne de notre vie, la mémoire à long terme stocke nos souvenirs, nous permet de progresser et fait notre individualité. Ensuite, on distingue la mémoire épisodique (hippocampe, thalamus, cortex préfrontal) – dates, évènements, lieux, noms – de la sémantique (néocortex) – sens des mots, symboles – et la mémoire déclarative (hippocampe) – utiliser des mots pour évoquer des souvenirs – de la procédurale (cervelet, corps striés) – savoir-faire acquis (marcher, s’habiller, manger, etc).

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